十二指肠溃疡为圆形或卵圆形，直径一般小于1厘米，外观与胃溃疡相仿。当胃酸过多的状态长期持续，积存在十二指肠球部（十二指肠的入口处）时，就容易损害黏膜导致十二指肠溃疡。
十二指肠溃疡的典型表现是上腹部规律性疼痛，常伴有反酸和嗳气（一般在用抗酸剂或进食后疼痛可以缓解），可为钝痛、灼痛、胀痛或剧痛，也可表现为仅在饥饿时隐痛不适。典型者表现为轻度或中度剑突下持续性疼痛，可被制酸剂或进食缓解。临床上约有2/3的疼痛呈节律性：早餐后1～3小时开始出现上腹痛，如不服药或进食则要持续至午餐后才缓解。食后2～4小时又痛，也须进餐来缓解。约半数患者有午夜痛，病人常可痛醒。节律性疼痛大多持续几周，随着缓解数月，可反复发生。
十二指肠溃疡的非典型表现是没有明确的腹痛，或疼痛定位模糊，患者可完全没症状，或仅主诉“消化不良”或隐隐的消化不良症状；腹泻、体重下降、胃内pH 持续接近1.0。